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 二仁溪在荷西時名叫淡水溪，又在明鄭時被給成了二贊行溪，到了清朝又被改為二層行溪，在1960年代臺灣政府要整理全台河川名稱，而二仁溪的命名取至於臺南縣的仁德和歸仁兩鄉為典故。 在荷西時期的二仁溪一直是南臺灣的重要流域他還扮演了高雄跟台南沿海部落的灌溉和運輸功能。直到清朝因為族群關係，利益衝突等而引發分裂械鬥的動亂，使清朝因而調整行政區域多次，奠下二仁溪成為界河基礎。
而二仁溪最早的住民，因為資料不足無法推定，只知道最早居民可能為布農族，後為被魯凱族所驅逐，同時，平埔族中還有新港和大傑社群也入住該流域，所以在荷蘭人來台以前，二仁溪大多是平埔族、魯凱族，只有少數漢人在此開墾。 在二仁溪的原住民因為沒有資產、 土地、商業、和經濟觀念，所以雖然有部落卻非長期性的村落，直到明鄭台南與高雄沿海成為重要區，二仁溪以北因接近統治核心所以二仁溪附近的廟宇書院等成為重要文化資產或信仰中心，卻因為自然環境變遷跟瘟疫流行而改變了聚落，直到清朝全面的拓殖至二仁溪上游部分，整個流域墾拓才完成，日據時代則因為日本人開闢路開發形成重要聚落。 還有隨著工商業發展，二仁溪流域沿河污染，不僅無法再拓展，甚至呈現停滯、衰退被合併消滅的現象。如二仁溪的中游在1970至2000年初期，是專門在處理廢五金等化學工廠，這些工廠使用了許多有毒的酸性化學物品，而且還未做好汙水排放處理就將廢水注入二仁溪，而且二仁溪岸邊堆放了許多廢棄物，導致是臺灣三大河川汙染的第一名，甚至因出海口傳出養殖的牡蠣變成了綠色的，而出現綠牡蠣汙染事件。 在2011年時，環保署強制拆除了二仁溪旁邊的工廠，並協助合法的業者轉移到別的地區設廠， 雖然工廠搬走了，卻留下了許多大麻煩，在二仁溪河川流域，至少有25萬公噸的事業廢棄物，還有10處場址的土壤或地下水遭到重金屬污染，但因中央補助台南市政府進行污染整治，而減少了汙染源，所以二仁溪在目前已經減輕到中度汙染，另外每當颱風季節一來，二仁溪就會泛濫成災，是目前政府著手整治的河川之一。
二仁河段有許多不同的名稱，上游在崗山頭稱為分水溪，中游稱為岡山溪，下游則稱為角帶圍溪，下游才稱為二層行溪，而二仁溪支流有三爺宮溪、深坑子溪、港尾溝溪、松子腳溪、牛稠埔溪和茄苳溪等11條主要分流，總流域面積達350.04平方公里。
支流分配圖: http://www.tdp.ks.edu.tw/colormoon/reborn/rzcfixplan.htm 在民國49年經台灣省政府公布核定改名為二仁溪，二仁溪是很長的河川其中的一小部分，而河川大致可分為上、中、下游三段，游在崗山頭以上，稱分水溪，流經新化丘陵區，地質為疏鬆之泥岩及砂頁岩區；中游在崗山頭至紅毛寮溪注入二仁溪處，稱岡山溪；下游在中洲、大湖二地以下至入海口，稱二層行溪。中、下游流域屬嘉南、 高雄平原，地質屬現代沖積層，係由上游泥沙沖刷疊積形成的。以河道論，上游有若干曲流，也產生不少溪道的改變，但規模不大，範圍不廣，中游為新切割的幼年期河道，除受風向略為南移外，幾乎沒有改變;下游為氾濫平原上的老年期河道，既寬又淺，昔日一遇洪水，即有改道的可能，是全流域最不穩定，變化最大的一段河道。 二仁溪主流概略以田寮鄉崗山頭為平地與山地的分界點，中上游部分，一直纏繞在青灰岩的丘陵地上攀伏而行，其中流經內門鄉、田寮鄉、及台南縣龍崎鄉，隨山脈走向，曲流發達，嚴重侵蝕崩塌，屬於掘鑿曲流，到處尖峰利脊，在其流路中常有切斷曲流，環流丘，牛軛湖等河川曲流的特殊景觀，成為舉世聞名的【月世界】惡地形。流域上游集水區以第三紀上新世之古亭坑泥岩為主，局部夾帶少許頁岩，質地脆弱，加上植被狀況不良，上層粉砂及礫石層被沖蝕後，泥岩裸露，雨季來臨，大量泥沙被沖蝕而下，河水混濁，其年平均沖蝕深度高屬全台21條主要河川之冠，比舉世聞名的黃河多10倍，更是美國密西西比河的96倍，以超級黃河稱之應當之無愧。
資料來源：行政院環保署 http://ivy1.epa.gov.tw/runlet/env/env03.asp
三爺宮溪:長約14.4公里，是二仁溪各支流中污染狀況最嚴重者，整條河段遭至少百家工廠排放工業廢水還有家庭污水而長期污染，自民國65年之後，完全沒有了生命力，是全台最嚴重污染的髒臭河川之一，也使得嘉南農田水利會也被迫從¬此停止抽取三爺宮溪溪水來灌溉農田迄今。
港尾溝溪:長約16.84公里，於關廟區五甲橋附近，流向向西流入保安里及嘉南藥理大學再轉南流入二仁溪，集水區面積約36.73 平方公里。 三爺宮溪: http://www.youtube.com/watch?v=Ln8_Ct9QaGk
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